Er ’sårbarhedsgener’ i virkeligheden plasticitetsgener’ ?

 

Uddrag af kapitel under udarbejdelse

Anders Gade: Angstens neuropsykologi (Til bog om angst hos børn, redigeret af Ingrid Leth og Barbara Hoff; til udgivelse af Dansk Psykologisk Forlag, forår 2012)

 

Genetik og angst: 5-HTTLPR polymorfien

 

Angstlidelser og angsttræk hos raske er moderat arvelige (Hettema et al., 2006). Det er naturligvis ikke angsten i sig selv, som arves, men en disposition, og der har længe været en interesse for, hvordan denne kunne karakteriseres. Det vakte derfor opsigt, da Lesch et al. (1996) fandt en sammenhæng mellem NEO-PI-R ’neuroticisme’ og den ’korte allel’ i en region af et gen (5-HTTLPR) for receptoren for den præsynaptiske serotonin-genoptagelse (se også Gade & Ravnkilde, 2009, side 409-412). Dette fund er blevet replikeret af nogle, men langtfra alle senere undersøgelser af det samme, og er forblevet kontroversielt (Sen et al., 2004). Ikke desto mindre har der også været succeser i identifikation af sammenhænge mellem både denne og andre genetiske polymorfier (genvarianter) og individuelle forskelle i struktur og funktion i de hjernemekanismer, som hænger sammen med angsttræk. Her som ved andre psykiatriske lidelser er de kliniske og psykologiske fænotyper mindre direkte koblet til genotypen end de hjernemekanismer, som formidler dem (Meyer-Lindenberg & Weinberger, 2006). Det er der mange eksempler på. De formentlig mest relevante for angst er øget reaktivitet i amygdala ved angst-stimuli i fMRI-forsøg hos bærere af kort allel og den funktionelle kobling mellem amygdala og den anteriore gyrus cingularis (ACC) omtalt ovenfor. Den er væsentlig svagere ved raske personer med den korte allel i 5-HTTLPR, og dette hænger sammen med trækangst (Pezawas et al., 2005; se også omtalen senere ved figur 8).

 

            Måske hænger succes af forskellige behandlingsformer sammen med den genetiske disposition for angst, hvilket især udforskes i forbindelse med medicinsk behandling. En ny stor undersøgelse har antydet, at det også kan være tilfældet for psykologisk behandling af børn med angst. Her var der hos bærere af to kopier af den korte allel af 5-HTTLPR polymorfien bedre effekt af kognitiv adfærdsterapi på både den primære angstdiagnose og alle angstresponser end hos de øvrige børn, og forskellen var klinisk betydende (Eley et al., 2011). Det kan umiddelbart forekomme paradoksalt, at der er størst effekt af kognitiv adfærdsterapi hos den gruppe, hvor sårbarheden for angst og depression er størst, men det bliver forståeligt, hvis et nyt syn på 5-HTTLPR polymorfien og især dens rolle i interaktion med miljøfaktorer viser sig at være korrekt.  En sådan interaktion er mest diskuteret i forbindelse med depression, men findes også ved angst, herunder angsttræk hos børn (Fox et al., 2005; Stein et al., 2008). Det nye syn er, sagt lidt programmatisk, at 5-HTTLPR polymorfien og et par andre tilsvarende højtprofilerede ’sårbarhedsgener’ ikke er gener for sårbarhed, men for ’plasticitet’, dvs. hjernens evne til at tilpasse sig eller omdannes ved miljøpåvirkninger (Belsky et al., 2009). Den korte allel øger, er argumentet, følsomheden for miljøindflydelse generelt, så den ved dårlige opvækstvilkår fører til angst og anden psykopatologi, mens den omvendt ved gode og støttende opvækstvilkår fremmer den positive udvikling mere end tilfældet er hos ikke-bærere. Denne effekt – øget følsomhed på både godt og ondt - formodes at være størst hos børn, men en nylig eksperimentel undersøgelse med træning af opmærksomhedsbias mod angst eller det modsatte har vist, at den også er stærk hos voksne (Fox et al., 2011). Bærere af kort allel viste langt større effekt af træningen end ikke-bærere, hvad enten det var i negativ eller positiv retning.

 

            Det mest dramatiske eksempel på ’plasticitetsgeners’ betydning for reaktion på forskelle i opvækstvilkår er nye resultater fra Bucharest Early Intervention Project, som er en længdesnitsundersøgelse med randomisering før 2½-års alder til fortsat institutionsophold versus plejefamilie. Det handler ikke om angst, men nævnes, fordi plasticiteten netop ikke antages at være funktionsspecifik. Disse børn havde tilknytningsforstyrrelser, og i den nye undersøgelse er det forstyrrelser i den sociale voksenkontakt, som er vurderet i fem-års alderen (Drury et al., 2012). Hos børn med ’plasticitetsgener’ (kort allel i 5-HTTLPR, en anden tilsvarende polymorfi (BDNF), og især begge) var der meget betydelig forbedring i den sociale kontakt efter mindst to år i plejefamilie, mens der efter uændret institutionsophold var forværret social kontakt. Hos børn uden disse plasticitetsgener var der uændret funktion, hvad enten de var blevet flyttet til det berigede miljø eller forblevet på institution.

 

Referencer

 

Belsky, J., Jonassaint, C., Pluess, M., Stanton, M., Brummett, B., & Williams, R. (2009). Vulnerability genes or plasticity genes? Molecular Psychiatry, 14, 746-754.

Drury, S. S., Gleason, M. M., Theall, K., Smyke, A. T., Nelson, C. A., Fox, N. A. et al. (2011). Genetic sensitivity to the caregiving context: The influence of 5httlpr and BDNF val66met on indiscriminate social behavior. Physiology and Behavior.

Eley, T. C., Hudson, J. L., Creswell, C., Tropeano, M., Lester, K. J., Cooper, P. et al. (2011). Therapygenetics: the 5HTTLPR and response to psychological therapy. Molecular Psychiatry, in press.

Fox, E., Zougkou, K., Ridgewell, A., & Garner, K. (2011). The serotonin transporter gene alters sensitivity to attention bias modification: evidence for a plasticity gene. Biological Psychiatry, 70, 1049-1054.

Fox, N. A., Nichols, K. E., Henderson, H. A., Rubin, K., Schmidt, L., Hamer, D. et al. (2005). Evidence for a gene-environment interaction in predicting behavioral inhibition in middle childhood. Psychological Science, 16, 921-926.

Gade, A. & Ravnkilde, B. (2009). Depression. In A.Gade, C. Gerlach, R. Starrfelt, & P. M. Pedersen (Eds.), Klinisk neuropsykologi (1 ed., pp. 399-419). København: Frydenlund.

Hettema, J. M., Neale, M. C., Myers, J. M., Prescott, C. A., & Kendler, K. S. (2006). A population-based twin study of the relationship between neuroticism and internalizing disorders. American Journal of Psychiatry, 163, 857-864.

Lesch, K. P., Bengel, D., Heils, A., Sabol, S. Z., Greenberg, B. D., Petri, S. et al. (1996). Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 274, 1527-1531.

Meyer-Lindenberg, A. & Weinberger, D. R. (2006). Intermediate phenotypes and genetic mechanisms of psychiatric disorders. Nature Reviews Neuroscience, 7, 818-827.

Pezawas, L., Meyer-Lindenberg, A., Drabant, E. M., Verchinski, B. A., Munoz, K. E., Kolachana, B. S. et al. (2005). 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature Neuroscience, 8, 828-834.

Sen, S., Burmeister, M., & Ghosh, D. (2004). Meta-analysis of the association between a serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) and anxiety-related personality traits. American Journal of Medical Genetics B (Neuropsychiatric Genetics), 127B, 85-89.

Stein, M. B., Schork, N. J., & Gelernter, J. (2008). Gene-by-environment (serotonin transporter and childhood maltreatment) interaction for anxiety sensitivity, an intermediate phenotype for anxiety disorders. Neuropsychopharmacology, 33, 312-319.