Genetiske faktorer og stress

Uddrag (side 409-412) af kapitel 27.

 Anders Gade & Barbara Ravnkilde: Depression


(A. Gade, C. Gerlach, R. Starrfelt, & P. M. Pedersen (Red.), Klinisk neuropsykologi. Frydenlund 2009)

 

I omtrent alle psykologiske og biologiske teorier om depressionens årsager er den grundlæggende antagelse, at der indgår både prædisponerende sårbarhedsfaktorer og miljøfaktorer i form af stress, tab eller anden modgang eller belastning.

              Den genetiske faktor er betydelig, og som ved de fleste andre psykiatriske lidelser forventes den at skyldes bidrag fra mange forskellige gener. Interessen har i første omgang været centreret om gener, som udtrykkes i receptorer eller på anden vis i forbindelse med de transmittersystemer, som er mål for medicinsk behandling af depression, dvs. monoaminerne dopamin (DA), noradrenalin (NA) og især serotonin (5-HT). Blandt andet er 5-HT transportergenet (5-HTT) interessant. Dette gen koder for den mekanisme (strengt taget det molekyle), hvormed serotonin genoptages i det præsynaptiske neuron fra synapsekløften, og dens effektivitet er afgørende for mængden af tilgængelig serotonin. Interessen skyldes blandt andet, at den dominerende medicinske antidepressive behandling - de såkaldte selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) - virker ved at hæmme genoptagelsen og dermed øge mængden af tilgængelig serotonin. I 5-HTT genet er der en polymorfi, så genet findes i en lang (l) og en kort (s) variant. Den korte variant (s-allelen) er forbundet med lavere transkriptionseffekt end l-allelen, så produktionen af transporteren hos personer med en og især to kopier af s-allelen er mindre effektiv. Lidt paradoksalt (i lyset af virkningen ved SSRI-midler, som er at hæmme genoptagelsen) er det s-allelen, som er forbundet med sårbarhed for depression. Historien er ikke ligetil, men den kan bruges til at belyse nogle mere almene aspekter ved depression.

              S-allelen er forbundet med personlighedstræk som ‘neuroticisme’ (kapitel 36), specielt den dimension af neuroticisme, som betegnes ‘harm avoidance’. Neuroticisme er i sig selv en sårbarhedsfaktor for depression, og det har derfor undret, at der ikke konsistent er fundet sammenhæng mellem depression og s-allelen. Som det vil fremgå, er der en sådan sammenhæng, og arten af denne sammenhæng kan samtidig være med til at forklare, hvorfor nogle personer tilsyneladende er resistente over for modgang, mens andre reagerer med depressive symptomer.

 

 

 

Den første store undersøgelse af interaktionen mellem 5-HTT polymorfien og stress blev udført i en kohorte på ca. 1000 unge fra New Zealand, som havde været fulgt fra fødslen, til de var 26 år på undersøgelsestidspunktet (Caspi et al., 2003). Antallet af stressende livsbegivenheder i de sidste fem år inden undersøgelsen blev sammenholdt med depressionssymptomer, med forekomsten af selvmordsforsøg og selvmordstanker, og med forekomsten af en depressionsepisode inden for det sidste år (figur 27.4). Hos bærere af to l-alleler var der ingen forskel i depressionshyppigheden hos personer med få eller mange stressende livsbegivenheder. Hos bærere af en og især to s-alleler steg forekomsten af depression omtrent lineært med antallet af stressende livsbegivenheder.

 
  Figur 27.4. Stress, genetik og depression. Sammenhæng mellem stressende livsbegivenheder og depression som funktion af 5-HTT polymorfien. Foroven er vist sandsynligheden for en depressionsperiode inden for det sidste år; forneden sandsynligheden for selvmordsforsøg eller tanker om selvmord. S/s: to kopier af s-allelen; l/l: to kopier af l-allelen; s/l: én af hver.  Efter data fra Caspi et al., 2003.

Undersøgelsen fra New Zealand vedrørte alle stressende livsbegivenheder de sidste fem år og depression det sidste år inden undersøgelsen, men belyste ikke den direkte sammenhæng. Det var der til gengæld mulighed for i en analyse af data fra Virginia tvillingeregisteret. Her havde man detaljerede oplysninger om både stressende livsomstændigheder og forekomsten af depressionsperioder inden for samme tidsperiode. Som noget specielt havde man også registreret, om de stressende livsomstændigheder - uafhængigt af forsøgspersonens egen vurdering eller reaktion - kunne klassificeres som ‘beskedne’ (‘minor’), lette, moderate eller svære. Kendler og hans forskergruppe (Kendler et al., 2005) havde allerede tidligere vist, at stressende livsbegivenheder optræder hyppigere end tilfældigt før depression, at denne sammenhæng formentlig er kausal, og at den modificeres af genetiske faktorer. En yderligere analyse baseret på en opdeling efter både køn og 5-HTT polymorfi (personer med s/s-alleler versus personer med l/l- og l/s-alleler) gav nogle bemærkelsesværdigt klare resultater: (i) risikoen for depression stiger ved øget grad af stress med en speciel markant stigning fra moderat til svær stress; (ii) på ethvert niveau af stress eller genotype er risikoen større for kvinder end for mænd; (iii) ved moderat og svær stress er risikoen for både mænd og kvinder større hos bærere af s/s-alleler, men denne effekt er ret beskeden; (iv) ved beskedne eller lette grader af stress er forskellen mellem allel-grupperne meget betydelig. Faktisk var der efter beskeden/let stress en mindre forekomst af depressionsepisoder hos bærere af l-allel (som om de blev ‘styrket’ af en lille smule modgang), mens der hos s/s-gruppen var en mere end otte-foldig øgning af depression. Risikoen for depression hos s/s-bærere var som forventet stadig større ved svære belastninger, men i den samlede analyse af sammenhængen var de beskedne belastninger mere væsentlige af den enkle grund, at de var så meget hyppigere.

              I andre undersøgelser (fx Cohen et al., 1983) har man fundet, at subjektive mål for graden af stress bedre forudsiger depression end mere objektive opgørelser af stressende livsomstændigheder - om dette også hænger sammen med polymorfien i 5-HTT genet eller andre genetiske polymorfier er ikke undersøgt. Derimod er det vist, at polymorfien hænger sammen med stress-reaktivitet, idet personer (raske pubertetspiger) med s/s-allelen producerede højere og mere langvarigt niveau af stresshormonet kortisol efter en eksperimentel stresstest (Gotlib et al., 2008). En god gennemgang af de mange problemstillinger ved forskning i interaktioner mellem stress og genetiske faktorer af betydning for depression er givet i en oversigtsartikel af Uher & McGuffin (2008).

              Den beskrevne 5-HTT polymorfi er ikke den eneste kendte genetiske sårbarhedsfaktor for depression, omend den er den bedst kendte og mest udforskede. Den og de tilhørende personlighedstræk er ikke specifikke for depression, men er også sårbarhedsfaktorer for angstlidelser, som af formentlig samme grund optræder komorbidt med depression.

   
     

Genetik og billeddannelsesstudier: 5-HTT polymorfien

En del af den individuelle forskel i reaktionen på stress synes altså betinget af en polymorfi i 5-HTT genet. Hvordan virker denne polymorfi på de hjernesystemer, som er involveret i stresshåndtering? Dette er undersøgt i en række studier af en forskergruppe på NIH i Bethesda, Md., under ledelse af Daniel Weinberger. Hariri et al. (2005) undersøgte fx normale forsøgspersoner med fMRI, mens de så på ansigter med vredladne eller frygtsomme udtryk. Dette er hyppigt anvendte stimuli, som pålideligt aktiverer amygdala. I Hariris undersøgelse aktiverede homozygote bærere af s-allelen højre amygdala signifikant mere end l/l- og l/s-bærere.

              Lignende fund er gjort tidligere af både Weinbergers forskergruppe og andre, men der er usikkerhed om, hvorvidt det skal tolkes som resultat af en hyperreaktiv amygdala hos s-bærere, eller om den tilsyneladende hyperaktivering snarere skyldes en forøget permanent aktivering af amygdala, som så formindskes ved de anvendte neutrale kontrolstimuli. Den sidste mulighed forfægtes af Canli og medarbejdere (fx 2006), som også har fundet en sammenhæng mellem aktivering i hviletilstand i amygdala (og hippocampus) og stress moduleret af polymorfien.

              Mange forskellige forskningslinjer med dyr, normale forsøgspersoner og forskellige patientgrupper med angst eller depression har vist, at emotionsregulering omfatter forbindelser mellem limbiske strukturer i temporallappen, mest markant amygdala, og strukturer i den mediale og orbitale frontallap. Et fælles element ved angst og depression er hyperaktivering af amygdala (og insula), og specielt ved posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD) er den limbiske hyperaktivering forbundet med hypoaktivering i gyrus cingularis anterior (Etkin & Wager, 2007). Den enkle forklaring på disse forhold kunne være, at frontale strukturer regulerer og begrænser negativ emotion bl.a. i kraft af hæmning af amygdala. De normale individuelle forskelle i en sådan mekanisme vil så bl.a. være bestemt af 5-HTT polymorfien (Pezawas et al., 2005).

 
   
Pezawas et al. (2005) undersøgte normale forsøgspersoner med både strukturel MR (114 forsøgspersoner) og fMRI (94 forsøgspersoner) ved perception af emotionelle ansigtsudtryk. Analyserne var fokuseret på amygdala, gyrus cingularis anterior (ACC) og deres funktionelle forbindelser. De viste først, at bærere af s-allelen havde mindre volumen af både amygdala (ca.15% mindre end l-bærere) og ACC (især den subgenuale del, ca. 25% mindre end l-bærere). Se figur 27.5. Supplerende analyser viste, at volumenreduktionen i den subgenuale ACC hos s-bærere var den største forskel i grå substans i hele hjernen.  

De funktionelle analyser af forbindelser blev baseret på graden af korrelation mellem fMRI-aktivering ved frygtsomme ansigter af amygdala og aktivering i ACC. Disse områder var tæt koblet, således at aktivering af den subgenuale ACC fulgtes med amygdala, mens aktivering i den mere dorsale del (dACC i figur 27.1) var negativt korreleret med amygdala-aktiveringen. Hos bærere af s-allelet var disse funktionelle relationer markant svagere, og graden af kobling kunne forklare næsten 30% af variationen i ‘harm avoidance’. Undersøgelsen viser altså, at 5-HTT polymorfien er vigtig for emotionsregulering i kraft af dens indflydelse på den tidlige udvikling af en central mekanisme i denne kontrol.

 
 

Figur 27.5. Volumenreduktion hos bærere af s-allelen af 5-HTT genet. Billedet viser et statistisk morfometrisk kort over limbisk kortex og amygdala. De grå partier i den subgenuale ACC (vACC) angiver de højeste t-værdier; de hvide og sorte områder lidt lavere. Figuren kan sammenlignes med figur 27.3, som viser hypoaktivering af vACC ved depression. Efter Pezawas et al., 2005.

 
     
   

Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig, I. W., Harrington, H. et al. (2003). Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, 386-389.

Kendler, K. S., Kuhn, J. W., Vittum, J., Prescott, C. A., & Riley,B. (2005). The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: A replication. Archives of General Psychiatry, 62, 529-535.

Pezawas, L., Meyer-Lindenberg, A., Drabant, E. M., Verchinski, B. A., Munoz, K. E., Kolachana, B. S. et al. (2005). 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature Neuroscience, 8, 828-834.

Uher, R. & McGuffin, P. (2008). The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis. Molecular Psychiatry, 13, 131-146.

 

 

   

Anders Gade